《恶作剧2吻》紧接前作结尾，江直树与袁湘琴在众人祝福下步入婚姻殿堂，但婚后生活远比想象中复杂。直树进入医院实习，面对严苛的教授和复杂病例，压力倍增；湘琴则一边适应“江太太”的新身份，一边努力备考护士执照，却屡屡碰壁。两人因性格差异和生活习惯摩擦不断，直树的冷静理性常让湘琴感到挫败，而湘琴的冲动热情也令直树头疼不已。

与此同时，直树的弟弟江裕树进入青春期，对哥哥的崇拜逐渐转为叛逆；湘琴的好友纯美和子琪也各自面临感情困扰，为故事增添笑料与温情。直树在实习中遇到才华横溢的学姐，引发湘琴的醋意；而湘琴在护理工作中结识的患者，也让她重新审视自己对婚姻和职业的认知。两人在一次次误会与和解中，学会包容与沟通，直树更在湘琴的鼓励下，勇敢面对医者仁心的挑战。

最终，湘琴通过努力考上护士资格，直树也顺利完成实习，两人携手迎接新生命的到来，用行动证明爱情不是改变彼此，而是共同成长。